张逸群医生的科普号

宫颈癌仍然是发展中国家女性常见的恶性肿瘤。大量证据表明，高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要因素。已经确认了14种高危HPV型别与宫颈癌相关。通过大量临床试验证明，HPV-DNA检测对CIN2+诊断有很高的敏感性和阴性预测值，从而确认了HPV-DNA检测可用于宫颈癌筛查。2014年4月美国FDA批准罗氏公司的cobas 4800 HPV-DNA检测技术可用于25岁以上妇女的宫颈癌初筛，筛查间隔为3年。2015年1月ASCCP（美国阴道镜检查与宫颈病理学会）和SGO（妇科肿瘤学会）更新了宫颈癌筛查指南，推荐HPV初筛（cobas HPV）可用于现行宫颈癌筛查的替代方案。与细胞学初筛相比，HPV初筛具有更高的敏感性和阴性预测值，从而延长筛查间期，增加成本效益。与联合初筛相比，HPV检测初筛具有相似的敏感性，也不降低持续性病变的检出率。印度和欧洲的大规模临床试验均证实，HPV初筛可显著降低宫颈癌的发病率和病死率。最近，美国ATHENA研究（以细胞学为基础筛查策略）也证实了HPV检测比细胞学检查有更高的敏感度，HPV阴性者更低的CIN3+的3年累积发病风险。此外，采用自我标本收集，提高了受检者接受性，特别适合欠发达的国家和地区开展宫颈癌筛查。但是，由于HPV检测的特异性和阳性预测值较低，HPV初筛阳性妇女必须分流。细胞学检查时首选的分流方法，但鉴于细胞学本身的缺点，寻找细胞学以外分流方法是当前研究的重点，目前推荐的分流方法还有HPV分型（16/18型），其他报道有潜力的分流方法还有甲基化测定、miRNA检测等。 最近的研究显示，宫颈脱落miRNA检测显示了比细胞学检查更好的HPV阳性的分流效能。尽管HPV初筛显示了强大的优势，但必须注意：HPV检测的目的不是明确是否有HR-HPV（高危型HPV）感染，而是预测是否存在高级别CIN（HSIL）；应避免对年轻妇女（<25岁）进行hpv检测；避免不必要处理一过性hpv感染及其相关的良性病变（目的使筛查相关损害最小化）。

宫颈上皮内瘤变（CIN）是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变。它反应宫颈癌发生发展中的连续过程。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，目前的观点认为其也是一种感染性疾病，既可以预防，又可以治疗甚至治愈。所以，掌握其普查及随诊的要点及重要性，对于CIN及宫颈癌的早期诊断、早期治疗等至关重要。 1.筛查的原则： 我国2004年推出的宫颈癌筛查指南建议，任何有3年以上性行为或21岁以上有性行为的女性均为筛查对象。筛查的起始年龄，在经济发达地区为25-30岁，在经济欠发达地区为35-40岁；高危人群的起始年龄应相应提前。 高危人群一般认为是：多个性伴侣、性生活过早（<16岁）、hpv、hiv感染、免疫功能低下、卫生条件差、性保健知识缺乏的女性及细胞学筛查ascus及以上的人群。对于决定妊娠的女性，建议妊娠前进行hpv筛查。< p=""> 2.筛查的内容： ①TCT：（液基薄层细胞学检查）目前已替代传统的巴氏细胞学染色，具有良好的制片效果及检出率。但据统计，目前仅有约5%-10%的筛查人群在细胞学检查中有特异性的检查结果，另外90%的阴性群体中有10%-15%是高危亚型感染者，而这一人群中大约有10%会在5年内发展至CIN2+。因此，目前改进为联合HPV检测，其阴性预测值接近100% ②HPV：全世界已公认，几乎所有的宫颈癌都和HR-HPV感染有关，没有HR-HPV感染就可以避免宫颈癌的发生。因此，目前推荐的初筛方案为： HR-HPV(-)且TCT≤ASCUS，则3-5年检查一次。 HR-HPV(+)且TCT≤ASCUS，则1年检查一次。 HR-HPV(-)且TCT≥ASCUS-HSIL，或者HR-HPV(+)且TCT≥ASCUS-HSIL，均建议继续完善阴道镜检查并宫颈活检，必要时可以宫颈管诊刮。 ③阴道镜的检查原则参考上面。 3.处理的原则： 根据CIN诊断的级别，参照HR-HPV检测结果、结合患者年龄大小、经济状况、本人意愿、婚育情况、病变程度、范围大小、以及临床表现、随诊及诊疗的技术条件，尽量做到治疗个体化、规范化，防止出现治疗不足或治疗过度。 建议：①HR-HPV（+），同时＜CIN，可以暂不治疗，定期随访； ②HR-HPV（-），同时CIN 1，可以暂不治疗，定期随访； ③HR-HPV（+），同时CIN 1或2，可物理治疗（激光、冷冻、微波等），若面积较大，可以选择LEEP； ④CIN 2+，建议LEEP或CKC（冷刀锥切）； ⑤无再生育要求的CIN 3可行子宫全切术。 值得注意的是，宫颈病变程度严重，病变范围大，绝经后，均为切缘阳性的高危因素，对这类患者建议行宫颈锥切术时首选CKC（冷刀锥切），手术范围为：病灶外12.5px，深度需达62.5px，尽量做到切缘阴性。若切缘阳性，则需继续行全子宫切除术。 最后，我们期望，HPV疫苗或针对病毒的靶向治疗为今后CIN及宫颈癌最有希望的预防和治疗手段。

2014 年在美国预计有 12000 个宫颈癌新发病例，因宫颈癌死亡 4000 例。年龄小于 50 岁的女性宫颈癌发病率最高，在西班牙裔和黑人女性中更为普遍。诊断出患有宫颈癌的女性有 50% 从未接受过筛查，另外有 10％在确诊前 5 年未进行筛查。 数十年来，宫颈癌筛查系通过在宫颈上皮移行带取细胞进行的细胞学检查（巴氏涂片检查）。最近， HPV 检查也成为筛查方法的一部分，HPV 是与大多数宫颈癌发生有关的病原体。 在 2014 年 12 月 3 日出版的 JAMA 杂志上，发表了美国妇产科医生协会（ACOG) 制定的宫颈癌筛查指南。推荐意见要点： 宫颈癌筛查应从 21 岁开始，之前不论是否有性行为或是否为风险人群均不筛查。 21－29 岁女性，每三年进行一次宫颈细胞学检查。 30－65 岁女性，每五年进行一次宫颈细胞学检查以及人乳头瘤病毒（HPV）联合检查，或每三年进行细胞学检查作为替代筛查方法。 宫颈癌高危女性须增加筛查频率（HIV 感染、免疫功能不全、子宫暴露于己烯雌酚或有宫颈上皮内瘤样病变 [CIN]2、CIN3 或癌变）。 如筛查阴性结果明显并且没有 CIN2 级或以上的病变，年龄超过 65 岁的女性可停止筛查（此前 10 年的最近 5 年间，连续 3 次细胞学检查结果阴性或连续 2 次联合检查结果阴性）。 宫颈细胞可经由液体或传统的宫颈涂片收集。 单独的 HPV 检查不可作为筛查结果。 如联合检查的结果出现意义不明确的非典型鳞状细胞（ASCUS）的细胞学结果及 HPV 阴性，仍按年龄继续常规筛查。 如联合检查的结果出现阴性细胞学结果和阳性 HPV 结果，则应在 12 个月内再次进行联合检查或进行 HPV 基因型特殊检查。 不论女性是否注射了 HPV 疫苗，筛查推荐意见一致。指南的源特征 宫颈癌筛查指南由 ACOG 发布，后者是一个非公立性非营利的志愿组织，有 55000 医生会员。由妇产科医生组成的两个临床评审小组参与了这一指南的制订，最终版本由 ACOG 的执委会审查并批准。本指南与美国癌症学会 / 美国阴道镜和宫颈病理学学会 / 美国临床病理学会（ACS/ ASCCP/ ASCP）以及美国联邦预防医学工作组（ USPSTF）的宫颈癌筛查指南更新在同一年度发布。循证基础 ACOG 审查了 1990 年 1 月至 2012 年 3 月发表的有关文献。优先选取原创性研究文章的同时，也纳入综述、评论和前期的指南。由于研究有限，卫生保健研究与质量机构的模型研究为确定筛查的起止年龄和筛查的时间间隔提供了依据。21 岁以前开始筛查或 65 岁以后继续筛查，或筛查频率小于 3 年或 5 年一次，对于接受了足够筛查的人群来说对结果没有明显影响。 两项随机试验证明，传统方式和液体方式进行宫颈细胞学检查以确定 CIN2+ 或 CIN3+，两种方法并没有差异。观察性研究证明，HPV 检测用于检查 CIN2+ 和 CIN3+，比宫颈细胞学具有更高的灵敏度但特异性较低。 30 岁开始进行联合检查的推荐意见是依据宫颈细胞学假阳性结果的风险以及已知的宫颈癌流行病学特点决定的。临床试验还表明，联合检查比单独的细胞学检查对宫颈腺癌有更高的检出率。专家意见指南反对根据 HPV 疫苗接种史改变筛查计划时间。利与弊 宫颈癌筛查旨在确定癌前病变和侵袭性癌。鉴于 HPV 感染的短暂性和惰性，早期发现癌症的好处须与阳性筛查结果进一步随访所需进行的创伤性检查的危害之间获得平衡。较早开始筛查和增加筛查的频率可导致更多的假阳性结果，这意味着对于患癌风险的一点小小改变必须进行额外的检测和治疗。 异常的筛查结果带来更频繁的检查、创伤性检查（如阴道镜检查或组织活检等）。这些检查的不良影响包括阴道出血、疼痛和感染。诊断为癌前病变或癌症的心理影响（如焦虑和污名）以及检查成本值得注意。讨论 ACOG、ACS/ ASCCP/ ASCP 和 USPSTF 于 2012 年发布了宫颈癌筛查指南更新。不同的组织均采用流行病学、建模和原创性研究的数据来确定平均风险无症状女性的适当筛查方法和时间，并使筛查的益处和检查的害处取得平衡。对于宫颈癌筛查开始于 21 岁、终止于 65 岁（如果有足够的阴性筛查结果且没有 CIN2+ 或以上的历史），各版指南的意见一致。 研究显示出每 3 年进行单独的细胞学检查与检查更频繁，降低患癌风险的效果相似，各版指南均反对每年检查。每 5 年一次的 HPV 和细胞学联合检查，已证明在 30－65 岁女性中有相似的癌症病例、检查操作和死亡比例。然而由于假阳性率较高，这一方式显然不太适合年龄为 21－29 岁的女性进行筛查。不同机构发布的指南中的差异在于联合检查的推荐力度。 ACOG 和 ACS/ ASCCP/ ASCP 推荐每 5 年进行一次联合检查，而 USPSTF 建议将此方法作为单一细胞学检查的替代方法，每 3 年进行一次。今后需要研究或正在研究的领域 新版的推荐意见在新数据的基础上对前版指南进行了修改。 HPV 检测已成为一个高敏感性筛选方法，与细胞学检查相比它能更好地识别腺癌，但出现假阳性的风险较高。HPV 检测正进一步结合到临床实践中，对于不同筛选策略（包括那些结合了 HPV 检测的方法），需要检验其结果以确定风险与危害。 初步研究也证明了无细胞学检查的高灵敏度 HPV 检测；然而，但在实践中采用高灵敏优度 HPV 检测作为筛查方法之前，须要更进一步的数据和方法开发。必须对不同方法所取得效果进行长期研究，根据宫颈癌高危女性的风险、目标采取适当的筛查方法，对低风险女性采取替代方法以化获益和使风险最小化。